诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

高校科技伦理教育的三重原则******

　　【专家视角】 

　　作者：谢惠媛、常舒铭（分别系北京航空航天大学马克思主义学院教授，北京航空航天大学马克思主义学院硕士研究生）

　　随着科技的快速发展，科技伦理治理问题日益成为社会各界的关注重点。加强科技伦理治理，需要发挥教育的基础性和关键性作用。中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于加强科技伦理治理的意见》（以下简称《意见》）明确指出，要重视科技伦理教育，“将科技伦理教育作为相关专业学科本专科生、研究生教育的重要内容，鼓励高等学校开设科技伦理教育相关课程，教育青年学生树立正确的科技伦理意识，遵守科技伦理要求”。作为培育科技创新领军人才的重要摇篮，高校应加快推进科技伦理教育，把科技伦理纳入教学，培养德才兼备、可堪大用、能担重任的栋梁之才。

　　高校科技伦理教育要取得成效，不仅要遵循科技伦理治理的总体要求，而且要尊重教学规律，聚焦教育对象特点。具体而言，应遵循制度与意识并重、目标与责任并重、规制与引领并重等三项原则。

　　制度与意识并重

　　制度具有规范性和导向性，是开展有效治理的重要保障。然而，单凭制度本身不足以激发遵守规范的自觉，不足以从源头上遏制违法违规行为的发生。事实上，一项制度的贯彻落实从根本上需要深层的伦理意识和道德观念作支撑。就行为性质而言，行为之所以被称作是道德的，主要是因为行为者具有道德认知和伦理自觉，自愿恪守道德规范，而不仅仅是因为行为表现得合乎道德。诚如冯友兰所指出的那样，道德行为是“对于道德价值有觉解，为道德而行的行为”。就制度现状而言，目前我国科技伦理规范和标准有待完善、治理体系尚未成形，与科技发展相伴随的新问题往往倒逼制度作出回应，催生新的规则。在转型升级阶段，伦理意识尤为必要且重要。可以说，不管是制度出台前，还是制度执行过程中，科技伦理意识都是最后一道，也是最根本的一道防线。培养伦理意识与加强制度规范，共同构成科技伦理治理不可忽视的着力点。

　　围绕科技伦理治理的着力点，高校科技伦理教育应双管齐下，激励学生把外在的规范转化为内在的需要。有调查表明，一些理工科学生对科技伦理抱有偏见，不重视学习规章制度，或者理解不全面、不透彻，处于“熟知而非真知”的状态。鉴于此，教师应一方面向学生系统讲解我国相关道德准则和法律法规，介绍国际社会伦理建议书或伦理指南，帮助他们明确科技活动有制可依、有规可守，另一方面给他们讲解道德的本质和功用等基本原理，并借助情景模拟或场景再现等方式，引导他们思考该情境中存在的伦理问题，使其强化伦理信念，做到知其然、知其所以然、知其所以必然，从而在价值理念上捍卫科技伦理的权威性。此外，高校还可通过辩论赛、知识竞赛、社会调研和网络宣传等多种形式，营造教育氛围，多渠道帮助学生把制度规范内化于心，自觉以制度为准绳，在科技活动中始终保持伦理敏感度，发现与抵制违反科技伦理要求的行为，在个体层面真正做到伦理先行。

　　目标与责任并重

　　科学研究与技术应用是有目的性的行为活动。这些目标不仅指向物的推进，关乎某一特定科技领域的突破，同时也应指向人的发展，体现“术”与“道”的有机统一。就《意见》而言，科技伦理治理的总体目标、科技伦理原则等，都不同程度地体现了对人之发展的高度重视。明乎此，才能理解“科技无禁区”的谬误，避免陷入技术“价值中立论”陷阱。与正确理解目标同样重要的是培育责任感。责任与目标紧密相连，在强烈的社会责任感驱动下，科技活动更有可能减少“脱靶”概率、降低伦理风险，更好地服务于人的发展。目标与责任相辅相成，充分体现科技伦理的落脚点。

　　着眼于科技伦理的落脚点，高校科技伦理教育应帮助学生全面深入地把握科技活动的目标，培养与提升社会责任感。当前，一部分大学生单纯关注技术的推进，却忽视技术的根本指向，忽略人的发展问题。他们认为应严格区分研究与应用，主张前者在价值上是中立的，不应为其设置禁区，也无须承担社会责任。但通观生命科学、合成生物学和人工智能等高新技术领域，不难发现，科学研究与技术研发应用之间的边界逐渐变得模糊。加之，科技领域本身专业性强、技术壁垒高，事前风险研判难度大。著名的“科林格里奇困境”提醒我们，当代科学技术的可控性正变得越来越小，技术对人的影响很难在短期内清晰把握，只有通过人与技术的交互关系才能逐步呈现出来，但此时技术已对社会产生广泛且深远的影响。对此，高校科技伦理教育应引导学生关注人的发展问题，从工具理性和价值理性等多个角度思考行为责任，负责任地开展创新性研究。

　　规制与引领并重

　　科技向善具体表现为，科技活动遵守道德准则，要满足人民对美好生活的需要。从这个意义上讲，科技伦理的作用首先表现为，给科技活动提供必要规范，避免其侵害人的生命安全、身心健康和人格尊严，防止其危害社会安全、公共安全、生物安全和生态安全。除此以外，科技伦理还应发挥价值引领作用，引导科技朝着增进人类福祉的方向发展，使科技更好地造福人类。换言之，科技伦理不仅要扮演好“守门人”角色，为制度制定、伦理审查和监管等提供价值支撑，而且还应为研究指引新方向、提供新空间。

　　从科技伦理的作用功能出发，高校科技伦理教育应帮助学生掌握与守好科技活动的底线和红线，同时帮助他们合理把握人与技术的共在关系，多维理解生活图景，使其在深化认识过程中激发主动性和创造力，以科技呈现生活的丰富样态，避免技术应用挤压生活空间而导致生活扁平化。这是实现科技创新与科技伦理良性互动的应有之义，也是助推人民群众过上有尊严的美好生活的必然要求。

　　高校科技伦理教育事关科技人才队伍建设、事关科技发展方向，是加强科技伦理治理的基础性、长远性要素。必须坚持正确原则，切实做到意识与制度并重、责任与目标并重、引领与规制并重，在培养更具伦理精神的未来科技工作者方面发挥更为积极的作用。

　　《光明日报》（ 2023年01月03日 15版）